研究发现淀粉样β蛋白保护大脑免受疱疹感染的机制

马萨诸塞州综合医院( MGH )的一项研究发现，淀粉样β蛋白( A -β)是一种沉积在阿尔茨海默病患者大脑斑块中的蛋白质，它可以保护大脑免受常见疱疹病毒的影响。7月11日的《神经元》杂志上发表了另一项研究，发现阿尔茨海默病患者大脑中三种疱疹病毒的水平升高，MGH团队的研究结果支持病毒感染在加速A -β沉积和阿尔茨海默病进展中的潜在作用。

“有多项流行病学研究表明，疱疹患者患阿尔茨海默氏病的风险更高，西奈山伊坎医学院的研究结果也与我们的研究一起发表，”神经退行性疾病大众研究所( MIND )遗传学和衰老研究部主任、神经退行性疾病论文合著者鲁道夫坦齐博士说。“我们的发现揭示了一种简单而直接的机制，疱疹感染通过这种机制触发大脑淀粉样蛋白的沉积，作为大脑中的防御反应。通过这种方式，我们将感染假说和淀粉样蛋白假说合并为阿尔茨海默病的“抗菌反应假说”。"

坦齐和他的合著者、也是精神遗传学和衰老研究单位的罗伯特·莫尔博士之前的研究发现，证据表明，A -β- long被认为是无用的“代谢垃圾”——是人体固有免疫系统的抗微生物蛋白，能够保护动物模型和培养的人类脑细胞免受危险感染。已知大脑感染单纯疱疹(引起疱疹的病毒)会随着年龄的增长而增加，导致成年后该病毒和其他疱疹病毒株几乎普遍存在于大脑中，因此MGH团队开始研究A -β是否可以预防疱疹感染，如果可以，这种保护发生的机制。

在发现被工程化以表达人A -β的转基因小鼠在将单纯疱疹注射到他们的脑中后比非转基因小鼠存活得更长之后，研究人员发现，A -β通过结合病毒膜上的蛋白质并聚集成纤维来捕获病毒并阻止其进入细胞，从而抑制培养的人脑细胞感染单纯疱疹和另外两种疱疹菌株。用转基因小鼠进行的进一步实验表明，将单纯疱疹引入5 - 6周龄动物的脑中诱导A -β斑块的快速发展，其通常仅在动物10 - 12周龄时出现。

莫尔说:“我们的发现显示，淀粉样蛋白包裹疱疹病毒提供了即时有效的保护，免受感染。”。“但是，慢性感染病原体，如疱疹，可能会导致淀粉样蛋白免疫反应的持续和破坏性激活，引发大脑炎症，引发一系列病理，导致阿尔茨海默氏病的发作。一个关键的见解是，导致阿尔茨海默症的不是疱疹直接杀死脑细胞，而是病毒的免疫反应导致脑损伤性神经炎症。"

他接着说:「我们的资料和西奈山的发现显示，一种同时使用抗疱疹和抗淀粉样蛋白药物的抗微生物保护模型，可能对早期阿兹海默氏症有效。后来当神经炎症开始时，更大的益处可能来自靶向炎症分子。然而，目前还不清楚感染是否是这种疾病的根本原因。毕竟，阿尔茨海默病是一种高度异质性的疾病，其发展可能涉及多种因素。

坦齐说:“我们目前正在进行一项我们称之为‘大脑微生物群计划’的研究，以确定大脑中通常存在的微生物群的特征。过去人们认为大脑是无菌的，但事实证明它有一群微生物，其中一些微生物可能是正常大脑健康所必需的。我们的初步发现表明，阿尔茨海默病患者的大脑微生物群受到严重干扰，包括疱疹病毒在内的一些不良分子似乎利用了这种情况，给患者带来了麻烦。我们正在探索阿尔茨海默氏病的发病机制是否与炎症性肠病等疾病中出现的被破坏的微生物群模型相类似，迄今为止产生的数据既令人惊讶又令人着迷。"