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连续流技术

时间：2024/5/10阅读：12
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连续流技术多步合成卡格列净


在有机反应中，往往会产生一些不稳定，有爆炸风险的活泼中间体，尤其是在反应后处理上，由于溶剂和容器的切换等因素，其风险可能会更高。
连续流技术可以通过精准控制反应的温度和压力以及精确的控制反应时间，使得反应在较小的空间内获得更易于控制的活泼中间体，进而完成多步连续合成。
卡格列净（Canagliflozin）是强生公司开发的一款钠葡萄糖共转运蛋白-2 （SGLT2）抑制剂。通过抑制SGLT2的功能，减弱肾脏对葡萄糖的重吸收，从而帮助控制2型糖尿病患者的血糖水平。
齐鲁天和惠世制药有限公司在（中国申请号：CN106866645B, June 20, 2017）中公开了其利用连续流技术成功完成卡格列净的最后三步合成制备方法，如Scheme 4所示。
如Figure 3所示：


  • 化合物13与丁基锂在个反应器（block 1）中，-18℃下，停留时间8秒完成拔溴生成锂盐中间体；
  • 该中间体与化合物14在第二个反应器（block 2）中，-5℃下，停留时间23秒完成加成反应得到化合物15；
  • 无需处理，化合物15与25%的甲磺酸甲醇溶液在第三个反应器（block 3）中，0℃下，停留时间7秒完成脱保护得到化合物16；
  • 同样，无需后处理，化合物16在第4个反应器（block 4）中被BF3和Et3SiH在-4℃下，停留时间6秒，还原得到最终目标产物卡格列净。
  • 相比于传统间歇釜工艺（42%收率），多步连续流合成可获得76%收率和99.97%的产品纯度，且反应温度仅需控制在-18℃，4步总反应时间仅需44秒。


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