上海蚁霖科学仪器有限公司
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阅读：449发布时间：2021-11-8
药对”又称“对药”，是中药配伍中的最小单位，有其 特定组成、作用和应用规律，介于单味药与方剂之间而起着 桥梁作用。据文献报道酸碱药对共煎一般会形成大分子复 合物，黄连－甘草作为经典的酸碱药对在祖国传统医学 的方剂中占很大的比例，它们之间突出的配伍现象就是在这些药物煎煮过程中会有明显的沉淀产生，对 于 此 类 沉淀性配伍的研究已经引起了广泛的关注。
１ 材料
ＴＤＬ－４０Ｂ离心机（上海安亭科学仪器厂）；ＡＢＳ２１０Ｓ电 子天平（德国Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ公司）；ＨＨ－２数显恒温水浴锅（金坛市顺华仪器有限公司）；ＫＱ－５００Ｅ*（昆山市超 声仪器有限公司）；ＦＤ－１Ｃ 冷 冻 干 燥 机（北京德天佑仪器有 限公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）； ＴＨＺ－１００Ｂ恒温气 浴 摇 床（上海一恒科学仪器有限公司）； Ｍｉｌｌｉ－Ｑ 超纯水处理系统（美国 Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公 司）；ＱＬ－８６１涡 旋仪（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。 盐酸小檗 碱（成都曼斯特生物科技有限公司，批 号 分 ＭＵＳＴ－，纯度９８％）；甘 草 酸 原 料 药（南 京 景 竹 生 物科技有限公司，批号ＪＺ，纯度９０％）；* 原料药（陕西凯达生物医药科技有限公司，批号１４１２０８；纯 度９５％）；甲 醇、乙 腈、二 氯 甲 烷 （均 为 色 谱 纯）购 于 美 国 Ｆｉｓｈｅｒ公司；实验所用水均为超纯水。
２ 方法与结果
２．１ 色谱条件
*的含量测定方法参考相关文献制定：色 谱柱：ＰｎｔｕｌｉｐｓＴＭ ＢＰ－Ｃ１８柱 （２５０ｍｍ× ４．６ｍｍ，５μｍ）；流 动相：乙腈－０．２％磷酸水（３０∶７０）；检测波长：２３０ｎｍ，流速： １ｍＬ·ｍｉｎ－１，进样量：１０μＬ，柱温３０℃。
２．２ 甘草酸浓度对*溶解度的影响
溶解度试验参照恒温摇床法：取一定量的甘草酸加 入６０℃双蒸水中溶解，获得２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液，进 行一定稀释得到０．５、１．０、５．０、１０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸溶液。 分别取过量的*至干净且干燥的５ｍＬ离心管中， 并加入３ｍＬ不同浓度的甘草酸溶液后，每个浓度平行制备 ３份，置于（３７±０．１）℃恒温气浴摇床内，于１００ｒ·ｍｉｎ－１平 衡４８ｈ，以１２０００ｒ·ｍｉｎ－１离心５ｍｉｎ，取上清液稀释至一定 倍数，经０．２２μｍ 微孔滤膜滤过，按“２．１”项下色谱条件测定 药物浓度，计算饱和溶解度。见图１。
如图１所示，选用不同浓度甘草酸后，随着浓度的增加， *溶解度随之下降。当甘草酸浓度为１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 时，此时*的溶解度，与纯水中的溶解度相比， 溶解度下降了２．３倍。继续加大甘草酸的浓度后，盐酸小檗 碱的溶解度变化不明显。
２．３ 甘草酸对*油水分配系数的影响
由于甘草酸的加入导致*的溶解度下 降，并且*溶解度和甘草酸的浓度有密切关系。 为了进一步考察甘草酸对*的影响，我 们 选 用 不 同浓度甘草酸考察其对*在水中油水分配系数的 影响，具体操作如 下：精密称取适量*，用 正 辛 醇 饱和水（分别含０．５、１．０、５．０、１０．０、２０．０ｍｍｏｌ·Ｌ－１甘草酸 溶液，每个浓度平行制备３份），４０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ， 按“２．１”项下色谱条件测定上清药物浓度Ｃ；精密量取此上 清液２０ｍＬ，加水饱和的正辛醇２０ｍＬ，摇匀，置于气浴摇床 振荡（３７℃，１００ｒ·ｍｉｎ－１）平衡７２ｈ后取出静置，分离水层， 并测其药物浓 度 Ｃｗ，并计算油水分配系数：ＰＯ／Ｗ ＝（Ｃ－ ＣＷ ）／ＣＷ 。
３ 讨论
平衡溶解度和表观油水分配系数是反映药物溶解性和 脂溶性的两个*的重要理化参数。药物的亲脂性或 疏水性影响着药物在体内的吸收代谢，平衡溶解度和表观 油水分配系数的测定有助于预测药物在体内的溶解、吸收、 分布与转运特点，了解药物经胃肠道和黏膜吸收的情况；同 时平衡溶解度和表观油水分配系数也是在新剂型研发中的 重要理化性质参数。本实验结果显示，甘草酸的浓度 对 *的溶解度影响较严重，当甘草酸为１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ 时*的溶解度较原料药下降了２～３倍。文 献 研 究显示，甘草酸的临界胶束浓度为１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１，在此浓 度下*的溶解度，表明甘草酸未能增溶盐酸 小檗 碱，而且两药配伍后无须加热即可生成沉淀；另 一 方 面，甘草酸的介入使得*的溶解度下降可能是因 为甘草酸和*在水溶液中能够在水的极化作用下 电离产生对应的阴、阳离子，根据电荷相互吸引产生另一种 难溶于水的化合物使得*溶解度下降。本实验 结果显示，*在水中的ｌｇＰＯ／Ｗ 为－１．０９１，表 明 盐 酸小檗碱在胃肠道吸收较差。将不同浓度的甘草酸加入盐 酸小檗碱中，其ＰＯ／Ｗ较原料药减弱，可能是因为甘草酸的存 在使得*的溶解度下降，进而影响了药物在正辛 醇－水中的 分 布。ｌｇＰ＜０时，药物在胃肠道内极其难吸收，选用１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１的甘草酸考察不同ｐＨ 介质时，甘 草酸显著提升了*在 ｐＨ＝６．８和 ｐＨ＝７．４介质 中的ｌｇＰ，但对药物生物利用度的改善并不理想。此 结 果 提示我们，甘草酸可能会帮助*在肠道的吸收，但 我们仍需选用合适的肠道疾病模型对其相互作用进一步予 以验证，并从多途径探究其作用机制，比较甘草酸的存在对 于*药效的影响。
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