FBW7调控内皮细胞功能的新机制

      FBW7是E3泛素链接酶SCFFBW7 的底物结合亚基，在生理和病理过程发挥重要作用。虽然其是血管发育必须元素，但其在血管内皮细胞的功能还有待进一步研究。近日，王平教授所带领的团队揭示了FBW7调控内皮细胞功能的新机制。

      FBW7（F-box and WD repeat domain-containing 7，又名FBXW7、SEl-10、hCDC4和hAgo）是E3泛素连接酶复合物SCFFBW7的一个底物结合亚基，介导了多种蛋白质的降解。过去的研究证实FBW7在许多的生理和病理过程，如肿瘤形成、脂质代谢、细胞增殖、干性（stemness）及分化中发挥重要作用。近来有研究表明FBW7也是功能性脉管系统形成的必要条件。Fbw7缺陷小鼠显示血管发育缺陷和胚胎致死性。然而对于其在血管生物学中的作用还有待进一步阐明。 

       内皮是指分布在血管内表面的单层细胞，在血管系统的许多方面发挥至关重要的作用。丧失正常的内皮功能是诸如动脉动脉粥样硬化、高血压、凝血和炎症等许多血管疾病的一个标志。

      在这项研究中，研究人员证实FBW7是内皮功能的一个重要调控因子，对于血管发生、白细胞粘附和内皮屏障完整性至关重要。利用RNA干扰技术，研究人员证实耗尽FBW7可显著损伤体内外血管生成。研究人员确定了锌指转录因子KLF2（Krüppel-like factor 2）是内皮细胞中FBW7的生理靶点。抑制FBW7表达可导致内皮细胞中内源性KLF2蛋白累积。他们证实FBW7介导的KLF2破坏是通过糖原合成酶激酶GSK-3使得KLF2的两个保守phosphodegron磷酸化所致。突变这些phosphodegron模体则可以消除FBW7介导的KLF2降解和泛素化。siRNA介导的FBW7抑制，显示在内皮功能调控中KLF2是FB27的重要靶点。此外，研究人员还证实FBW7介导的KLF2降解是畸胎瘤和斑马鱼发育中血管发生的必要条件。

      这些研究结果表明FBW7在内皮细胞迁移、血管生成、炎症和屏障完整性过程中起着重要的作用，并提供了KLF2稳定性调控机制的新认识。