类器官微生理系统破解 AD 神经炎症谜题，助力机制研究与靶点发现

阿尔茨海默病（AD）是常见的痴呆类型，约 4400 万人受其困扰，患者会逐渐出现记忆衰退与认知退化。近年临床证据明确 “神经炎症” 是 AD 发病核心 —— 分子影像学可捕捉 AD 患者脑内炎症信号，死后脑组织分析也证实 AD 病理中存在显著炎症改变。

目前，脑内驻留免疫细胞（如小胶质细胞）因 AD 相关病理（如 Aβ 斑块）过度激活、加速神经退行的研究已较成熟，但外周免疫系统在 AD 神经炎症中的作用仍不明确。作为外周免疫关键组成的外周单核细胞，其如何影响 AD 神经炎症、是否推动疾病进展，是亟待解答的问题。

为攻克这一研究难题，2025 年 8 月《Science Advances》（IF=13.6）发表题为 “Understanding monocyte-driven neuroinflammation in Alzheimer’s disease using human cortical organoid microphysiological systems” 的研究（文件编号：sciadv.adu2708.pdf）。团队开发人类皮质类器官微生理系统（hCO-MPSs），在体外模拟近人体脑微环境，清晰揭示 AD 患者外周单核细胞驱动神经炎症的分子机制，既为 AD 研究提供更精准的模型，也打开了外周免疫调控 AD 的新方向。

一、研究背景：AD 神经炎症研究的 “模型困境”

AD 作为常见的痴呆类型，其核心病理机制与神经炎症密切相关。临床研究通过分子成像和死后脑分析证实，AD 患者存在显著神经炎症改变，但外周免疫系统（尤其是单核细胞）在 AD 神经炎症中的作用长期未被阐明 —— 关键障碍在于缺乏适配的人类体外模型：

• 传统 2D 细胞模型无法还原大脑 3D 组织结构，细胞间互作及代谢反应与体内生理状态差异显著；

• 动物模型存在物种壁垒，难以复刻人类 AD 特异性病理（如单核细胞与 Aβ 斑块的相互作用）；

• 常规球形类器官易出现中心坏死、缺氧问题，且缺乏免疫细胞组分，无法研究免疫 - 神经动态互作过程。

为破解这一困境，研究团队构建 hCO-MPSs，其设计理念聚焦 “还原人类脑微环境、支持免疫整合、提升实验可操作性”，为 AD 神经炎症机制研究提供了全新工具。

二、研究核心创新：hCO-MPSs 的 3 大技术突破

研究的核心亮点在于通过结构优化与体系设计，解决了传统类器官的核心短板，大幅提升模型的生理相关性与实验适用性：

1. 甜甜圈形类器官：解决缺氧坏死，提升细胞成熟度

团队将类器官设计为 “甜甜圈” 结构（平均环宽 0.5mm），通过增大表面积 / 体积比，实现氧气与营养物质的高效渗透，消除传统球形类器官（平均半径 0.9mm）因扩散限制导致的中心缺氧区。

图1. hCO-MPSs在理解阿尔茨海默病单核细胞介导神经炎症中的作用。

实验结果显示，hCO-MPSs 中细胞存活率显著高于球形类器官，且可分化出成熟神经元（MAP2⁺）、星形胶质细胞（GFAP⁺），并形成类似人类大脑的室管膜区（VZ）样组织结构； bulk RNA 测序进一步证实，甜甜圈形类器官中神经元发育相关通路显著上调，细胞周期调控、凋亡及应激反应通路下调，细胞成熟度与皮质特异性显著提升。

2. 高通量兼容设计：降低实验门槛，支持大规模研究

团队通过体系优化，使 hCO-MPSs 可适配常规 96 孔板，单次实验可同步培养 96 个类器官微生理系统，且支持单核细胞高效加载与培养基稳定灌注 —— 无需依赖复杂微流控设备，普通实验室借助常规细胞培养仪器即可开展高通量实验，大幅降低了技术门槛，同时保障了实验重复性。

3. 动态追踪与多维度检测：捕捉免疫 - 神经互作细节

依托 hCO-MPSs 的结构适配性，团队实现了 24 小时延时成像，实时观察单核细胞向类器官的浸润动态；结合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）及免疫荧光染色等技术，从细胞行为、分子表达、通路调控等多维度解析单核细胞与脑类器官的互作机制，为 AD 神经炎症研究提供了 “动态观察 + 深度验证” 的完整技术链。

三、关键研究发现：AD 单核细胞的 “破坏性作用” 与核心调控靶点

基于 hCO-MPSs 模型，团队明确 AD 患者单核细胞在神经炎症中的关键作用，为 AD 机制研究与治疗靶点发现提供重要依据：

图2.阿尔茨海默病（AD）患者与AC供体单核细胞浸润研究

1. AD 单核细胞浸润能力显著增强：与年龄匹配的健康对照（AC）单核细胞相比，AD 单核细胞向类器官的浸润量提升约 1.8 倍；Aβ 预处理（模拟 AD 脑病理环境）可进一步增强 AD 单核细胞的浸润能力，而对 AC 单核细胞无显著影响。scRNA-seq 显示，AD 单核细胞中 CCR1、SEMA6B、FGR 等迁移相关基因表达显著上调，揭示其细胞内在特性驱动浸润能力增强。

2. AD 单核细胞 Aβ 清除能力受损：免疫荧光共定位分析显示，AC 单核细胞与 Aβ 的共定位率显著高于 AD 单核细胞；分子机制上，AD 单核细胞中 FCER1G、FCGR2A、TYROBP 等吞噬相关基因，及 RAB5A、CLU 等 Aβ 代谢相关基因表达下调，提示其吞噬与清除 Aβ 的功能受损。

3. AD 单核细胞加剧神经炎症损伤：AD 单核细胞与类器官共培养后，星形胶质细胞活化标志物 GFAP 的荧光强度提升 2.3 倍，活性氧（ROS）生成量显著增加；同时，神经元凋亡比例（TUNEL⁺/NeuN⁺）提升 3 倍，且突触组织、神经元发育相关通路显著下调。进一步研究发现，IL-1β 与 CCL3 是关键调控因子 ——ELISA 证实 AD 单核细胞共培养体系中 IL-1β、CCL3 蛋白水平显著升高，中和这两种细胞因子可使星形胶质细胞活化及神经元凋亡程度降低 60% 以上。

图 3：IL-1β/CCL3 中和实验对神经炎症的改善图

四、我们的类器官整体解决方案：适配前沿研究，助力实验落地

针对研究中涉及的 “类器官高质量培养、免疫细胞共培养、动态追踪、功能验证” 等核心需求，泽汇拥有类器官整体解决方案，覆盖实验全流程，助力科研团队高效复现前沿成果、突破实验瓶颈：